Μια σημαντική επιστημονική εξέλιξη που ανοίγει το δρόμο για ελπιδοφόρες εφαρμογές στον τομέα της ανοσοθεραπείας ανακοίνωσε πρόσφατα ελληνική ερευνητική ομάδα.
Η ομάδα, με επιστημονικό υπεύθυνο το Δρ. Γεώργιο Αντύπα, διευθυντή του Εργαστηρίου Μοριακών Προσομοιώσεων (Molecular Modelling Laboratory – MML) του Park Innovaare, Paul Scherrer Institute στο Villigen της Ελβετίας, ανακοίνωσε ότι, κατά την αναζήτηση των θεμελιωδών μηχανισμών της ανθρώπινης ανοσίας πέτυχε την αναγνώριση μιας παραμέτρου της ατομικής δομής αντιγόνων η οποία φαίνεται να είναι αποτέλεσμα κβαντικών (δηλ. υποατομικών) αλληλεπιδράσεων μεταξύ πρωτεϊνών και η οποία παρουσιάζει ισχυρή συσχέτιση με την ανοσογονικότητα πεπτιδίων που αναγνωρίζονται από υποδοχείς των Τ κυττάρων (T cell receptors – TCR). Μάλιστα, η παράμετρος αυτή – η οποία καλείται αριθμός ατομικής συναρμογής (atomic coordination number) – φαίνεται να παρουσιάζει συστηματικά διακριτές τιμές στην περίπτωση της αναγνώρισης των φυσικών (native) έναντι όλων των υπολοίπων αγωνιστικών και ανταγωνιστικών πεπτιδίων που συνδέονται με τον ίδιο TCR. Η χρηστική αξία του ευρήματος αυτού έγκειται στη δυνατότητά του να χρησιμοποιηθεί στο στοχευμένο σχεδιασμό εμβολίων και άλλων ανοσοθεραπευτικών μεθόδων.
Όπως αναφέρει ο Δρ Γ. Αντύπας, πρόκειται για μια μελέτη ιδιαιτέρως μεγάλων διαστάσεων, τα αποτελέσματα της οποίας επιβεβαιώνουν την ύπαρξη μιας θεμελιώδους συνθήκης πυροδότησης της ανοσιακής απάντησης, εδραζόμενης στον αριθμό συναρμογής της ατομικής δομής του πεπτιδίου και του περιβάλλοντος του, η οποία είναι συστημικά συσχετιζόμενη με το βιολογικό αποτέλεσμα των τάξης I pMHC-TCR. Επίσης, για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν και μια θεμελιώδη, συστημική σχέση μεταξύ των πρωτοταγών δομών τόσο του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου όσο και του TCR. Πέρα από την αμιγώς θεραπευτική/ιατρική αξία, εξίσου μεγάλη είναι και η επιστημονική σημασία αυτού του ευρήματος γιατί μπορεί να προσφέρει εξηγήσεις σε μια σειρά φαινομενικά ασύμβατων βιολογικών συμπεριφορών, όπως η δυνατότητα του TCR να είναι συγχρόνως εκφυλισμένος (degenerate) ως προς τη δυνατότητα σύνδεσής του και εξαιρετικά ειδικός (highly specific) όσον αφορά την πυροδότηση της ανοσιακής απάντησης. Ενώ, δηλαδή, έως σήμερα είναι γνωστά στη λεπτομέρειά τους τα επιμέρους στάδια της ανοσιακής απάντησης μετά από την αναγνώριση του αντιγόνου από τον TCR, συνέχιζε να παραμένει άγνωστο το πώς μεταφράζεται η πρωτοταγής δομή pMHC σε «αναγνώριση» και πώς ακριβώς η τελευταία πυροδοτεί τον μοριακό μηχανισμό που θα διαμορφώσει την ανοσιακή απάντηση.
Όπως έχει ήδη δημοσιευτεί, η ερευνητική ομάδα, πέτυχε τον εντοπισμό του ευρήματός της κατά την αναζήτηση ενός πλέον θεμελιώδους μηχανισμού αναγνώρισης πεπτιδίων από τον TCR, μελετώντας με μεθόδους Υπολογιστικής Επιστήμης των Υλικών και Υπολογιστικής/Κβαντικής Χημείας το σύνολο των κρυσταλλικών δομών τάξης I pMHC-TCR. Καθώς το μέγεθος των κρυσταλλωμένων συμπλεγμάτων pMHC-TCR ήταν απροσπέλαστο από τις μεθόδους Κβαντικής Χημείας, η ομάδα εστίασε στη μελέτη της τριτοταγούς δομής μόνον του πεπτιδίου. Αντιμετωπίζοντας τα πεπτίδια ως άμορφα ατομικά συστήματα, στη βάση προϋπάρχουσας εμπειρίας επί των ανόργανων άμορφων υλικών, υπολογίστηκαν στατιστικά μεγέθη συσχέτισης ζευγών (pair correlation statistics), τα οποία έδειξαν ότι ο αριθμός συναρμογής της τριτοταγούς δομής του πεπτιδίου παρουσίαζε υψηλή συσχέτιση με το in vitro βιολογικό αποτέλεσμα συμπλεγμάτων pMHC-TCR της πρωτεϊνης Tax του τύπου 1 ιού της Τ-κυτταρικής λευχαιμίας του ανθρώπου (human T-cell leukaemia virus type 1, HTLV-1) και ενός αριθμού συνθετικών της ποικιλομόρφων. Η ομάδα παρατήρησε, επίσης, ότι τα ποικιλόμορφα πεπτίδια διέθεταν και διακριτή κβαντική συμπεριφορά. Παρόμοια συσχέτιση παρατηρήθηκε από την ίδια ομάδα και αναφορικά με το NLV πεπτίδιο και τα ποικιλόμορφα πεπτίδια του κυτταρομεγαλοϊού (human cytomegalovirus, HCMV), ο οποίος σχετίζεται με την ανοσογήρανση.
Κατά την εν λόγω μελέτη, η οποία αποτελεί έως σήμερα και τη μεγαλύτερη στο είδος της ανάλυση πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων με υπολογιστικές μεθόδους, αναλύθηκε το σύνολο των δημοσιευμένων συμπλεγμάτων τάξης Ι pMHC-TCR, τόσο στην κρυσταλλωμένη τους μορφή (as-crystallized), όσο και υπό κατάσταση θερμικής κίνησης μέσω μοριακής δυναμικής. Όλοι οι υπολογισμοί μοριακής δυναμικής έγιναν στο σύστημα ARIS της ΕΔΕΤ (https://hpc.grnet.gr/) ενώ το σύνολο της περεταίρω ανάλυσης των δεδομένων καθώς και η εξαγωγή τελικών συμπερασμάτων έγινε μέσω χρήσης υπολογιστικών συστημάτων του MML.
Ποιός είναι ο Δρ. Γ. Αντύπας
Ο Δρ. Γ. Αντύπας είναι διευθυντής του Εργαστηρίου Μοριακών Προσομοιώσεων στο Park Innovaare, Paul Scherrer Institute, στο Villigen (Ζυρίχη) της Ελβετίας. Είναι, δε, υιός του πολύ γνωστού Καθηγητού Παθολογικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Αθηνών, κ. Σπύρου-Αιμιλίου Αντύπα και εγγονός του γνωστότατου στην Έρισο ιερέως Παναγή Αντύπα, ο οποίος δώρισε τη γη κτίσθηκαν το σχολείο Αντυπάτων και ο Ιερός Ναός Αναστάσεως Αντυπάτων Ερίσου.
